Liens complexes entre le microbiote et l’endométriose

1. L’endométriose

1.1 Qu’est ce que l’endométriose

L’endométriose est une maladie gynécologique complexe caractérisée par la présence de glandes endométriales et de stroma en dehors de l’utérus. Ce tissu se trouve la plus part du temps dans le bassin, notamment les ovaires, les trompes de Fallope, les surfaces péritonéales, l’intestin et la vessie, mais peut également se greffer dans des organes distants.
Ces lésions répondent aux œstrogènes et sont amenées à proliférer et à saigner parallèlement au cycle menstruel. Ainsi, la maladie se manifeste principalement entre la ménarche et la ménopause, affectant environ 10 % des femmes en âge de procréer. Cependant, la véritable prévalence de l’endométriose reste énigmatique car la condition se présente différemment selon les patients, allant de symptomatique à asymptomatique indépendamment de sa gravité, et des tests non invasifs fiables ne sont pas encore disponibles.
Comme la muqueuse utérine, les implants d’endométriose saignent pendant les menstruations, activant une inflammation locale et induisant des douleurs pelviennes.
Souvent chronique, la maladie peut avoir un impact significatif sur le bien-être physique, mental, sexuel et social d’une femme. Une inflammation prolongée au niveau des lésions peut entraîner la formation d’adhérences et de cicatrices (fibrose), ainsi que des douleurs pelviennes sévères, une dysménorrhée, une dyspareunie, une dyschésie et une hypofertilité.
Les symptômes peuvent être soulagés en excisant chirurgicalement les implants péritonéaux ou en supprimant la croissance des lésions et les saignements par modulation hormonale. Bien que de nombreuses approches de gestion améliorent la fertilité et soulagent la douleur, le bénéfice est modéré et associé à des taux de récidive élevés et aux effets secondaires de l’hormonothérapie et aux risques de la chirurgie.

1.2. Étiologie et pathogenèse

L’endométriose est une maladie multifactorielle, et son étiologie et sa pathogenèse sont encore mal établies. L’une des théories les plus largement acceptées sur l’origine des tissus endométriaux ectopiques est la «menstruation rétrograde», qui fait référence au reflux de débris menstruels avec des cellules endométriales viables via les trompes de Fallope dans la cavité pelvienne. Une fois sur place, les cellules des dépôts endométriaux doivent adhérer aux surfaces péritonéales et proliférer afin de se développer en lésions invasives. Les cellules stromales endométriales des femmes atteintes d’endométriose présentent des propriétés adhésives accrues en raison de profils d’intégrines modifiés leur permettant d’adhérer à la muqueuse péritonéale. L’adhésion cellulaire est encore renforcée par l’environnement péritonéal inflammatoire, qui est une caractéristique de l’endométriose.

Pour survivre et se développer, les implants d’endométriose nécessitent un apport sanguin.
Le processus d’angiogenèse est régulé par divers facteurs angiogéniques :
1. le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) dont l’expression est régulée positivement dans le liquide péritonéal des patientes atteintes d’endométriose. Le VEGF dans le liquide péritonéal (PF) est principalement produit par les macrophages et son expression est directement régulée par l’estradiol et la progestérone.
2. le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) et l’IL-8 également sécrétés par les macrophages péritonéaux, sont d’autres puissants inducteurs de l’angiogenèse et de la prolifération des lésions.
3. un excès de sang pelvien entraîne la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), qui causent des lésions tissulaires et  favorise l’angiogenèse.
4. la persistance de débris endométriaux dans le péritoine peut surcharger le système immunitaire, provoquant une inflammation de bas grade et avec le temps, éventuellement conduire à une dérégulation immunitaire chronique. Cela se traduit par une mauvaise immunosurveillance, permettant au tissu étranger d’échapper aux défenses immunitaires favorisant les implants d’endométriose.

1.3. Une maladie du système immunitaire

Dans l’endométriose, l’environnement péritonéal est dans un état chronique d’inflammation locale et contient des cellules immunitaires aux fonctions altérées. Cette dérégulation immunitaire dans l’endométriose crée un environnement idéal pour la progression de la maladie. À l’heure actuelle, on ne sait pas si le dysfonctionnement immunitaire est une caractéristique physiopathologique ou une cause de l’endométriose. Dans les deux cas, il existe une forte implication du système immunitaire.
Le tableau ci-après résume la manière dont la dérégulation immunitaire s’incarne dans les principaux types de cellules immunitaires impliquées.

1.3.1. Médiateurs inflammatoires élevés

Les cytokines et les prostaglandines sont des acteurs clés dans l’initiation, la propagation et la régulation des réponses immunitaires, y compris les processus inflammatoires. Les poussées de cytokines conduisent à des cascades de signalisation et à l’activation de l’activité des cellules immunitaires, recrutant davantage de cellules immunitaires et conduisant à une production supplémentaire de cytokines. Dans le péritoine, ces molécules sont produites par divers leucocytes, principalement des macrophages et des cellules stromales des tissus endométriaux ectopiques, qui déclenchent une réponse immunitaire et inflammatoire localisée. Les cellules stromales produisent de l’IL-6 à des taux similaires à ceux des macrophages et ont encore augmenté leur production lorsqu’elles sont stimulées par le TNF-α. De plus, les événements qui surviennent chez les femmes atteintes d’endométriose, tels que la surexpression de NF-κB par les macrophages péritonéaux et les cellules endométriosiques, l’activation des voies MAPK et la production de ROS, contribuent tous à la production de cytokines. Les femmes atteintes d’endométriose ont un nombre accru de cellules immunitaires dans le liquide péritonéal (PF), qui sécrètent divers facteurs de croissance et cytokines, améliorant la survie et la prolifération des cellules endométriales ectopiques.

1.3.2. Macrophages : principaux contributeurs à la pathogenèse de l’endométriose

Le liquide péritonéal des femmes atteintes d’endométriose contient un nombre plus élevé de macrophages activés par rapport aux témoins sains, et ces cellules immunitaires sont supposées être les principaux contributeurs à la pathogenèse de l’endométriose, en partie en raison de leur niveau élevé de sécrétion de cytokines. Ils sont recrutés dans la cavité péritonéale par divers chimio-attracteurs, dont l’IL-8 et sont la principale source d’IL-6. Leur activité produit l’environnement parfait pour l’adhésion, la survie et la progression des implants endométriaux ectopiques.

La population de macrophages péritonéaux chez les femmes endométriosiques est phénotypiquement distincte ; ils présentent une capacité phagocytaire réduite et une activation accrue des voies NF-κB, entraînant une régulation positive en aval des cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1β et IL-6), des facteurs proangiogéniques (VEGF), des facteurs de croissance et des molécules d’adhésion.

Les macrophages peuvent être phénotypiquement classés comme « activés classiquement » (M1) ou « activés alternativement » (M2), et leur état de polarisation dépend de leur microenvironnement. Les M1 sont impliqués dans les réponses pro-inflammatoires, tandis que les M2 sont impliqués dans les réponses anti-inflammatoires, la réparation tissulaire et l’angiogenèse. Chez les femmes atteintes d’endométriose, les macrophages M1 péritonéaux présentait des qualités pro-inflammatoires exagérées et les macrophages M2 avait tendance à basculer vers le phénotype pro-inflammatoire de M1. Les macrophages péritonéaux des femmes atteintes d’endométriose ont une capacité réduite à éliminer les cellules endométriosiques invasives et contribuent plutôt à leur croissance.

L'hème altère la phagocytose des macrophages

1.3.3. Neutrophiles préconditionnés

Le liquide péritonéal des femmes atteintes d’endométriose contient également un nombre plus élevé de neutrophiles, recrutés par un puissant chimioattractant IL-8 et préconditionnés par la présence bactérienne. Une étude a révélé que l’infiltration de neutrophiles dans les tissus endométriaux ectopiques culminait aux premiers stades de la formation des lésions et diminuait par la suite, indiquant un rôle important des neutrophiles dans la formation précoce des lésions.

1.3.4. Cellules tueuses naturelles altérées

L’environnement immunitaire péritonéal chez les patients atteints d’endométriose est connu pour altérer l’activité des cellules tueuses naturelles (NK) et est un exemple de dérégulation immunitaire dans l’endométriose. Les cellules NK chez les femmes malades expriment des schémas altérés de récepteurs activateurs et inhibiteurs et présentent une cytotoxicité réduite lorsqu’elles sont exposées à l’IL-6 et au facteur de croissance transformant bêta (TGF-β). Cette activité immunosuppressive explique en partie comment les cellules endométriales ectopiques peuvent échapper à l’immunosurveillance et persister dans la cavité péritonéale.

1.3.5. Différenciation altérée des lymphocytes T

Les profils des sous-ensembles de lymphocytes T sont modifiés chez les femmes atteintes d’endométriose. La sécrétion de cytokines par les cellules T auxiliaires ( TH ) est déplacée vers TH 2, qui est impliquée dans la suppression de l’immunité à médiation cellulaire, ce qui peut entraîner une mauvaise immunosurveillance. Il existe également un nombre plus élevé de cellules T H 17 dans le liquide péritonéal des patientes souffrant d’endométriose et par conséquent une production plus élevée d’interleukine 17. La présence de cellules T H 17 élevées et d’IL-17 joue un rôle établi dans la promotion de l’inflammation chronique. L’IL-17 stimule la production de cytokines qui induisent l’angiogenèse et l’inflammation, contribuant à la progression de l’endométriose.

1.3.6. Cellules B activées

Les cellules B sont également impliquées dans l’endométriose, bien que leur rôle soit surtout spéculatif. Elles sont connus pour produire des auto-anticorps anti-endomètre, IL-6 et IL-17, qui contribuent à l’inflammation.
Il est évident que le dysfonctionnement immunitaire péritonéal est profondément impliqué dans l’endométriose, et l’accumulation de preuves suggère que la présence de bactéries pathogènes non commensales dans le microbiome intestinal et utérin peut être un facteur contributif.

1.4. Les niveaux d’œstrogènes et la signalisation sont modifiés dans l’endométriose

Les œstrogène sont fortement impliqués dans de nombreux aspects de l’endométriose et la maladie est également considérée comme une maladie hormono-dépendante car elle présente des symptômes limités à la période de reproduction et répond au traitement hormonal. Les oestrogènes sont nécessaire pour induire l’endométriose, ils stimulent la croissance des tissus endométriaux ectopiques et favorisent un état inflammatoire. L’endométriose est associée à des altérations de la signalisation des œstrogènes. Les femmes souffrant d’endométriose ont une réponse pro-inflammatoire et anti-apoptotique accrue à l’estradiol . Cela peut être attribué aux changements dans l’expression des récepteurs nucléaires des œstrogènes.

Les lésions d’endométriose expriment des niveaux plus élevés de récepteur d’œstrogènes-β (ER-β), dont la signalisation favorise la croissance des lésions en inhibant l’apoptose induite par le TNF-α, en activant un inflammasome qui augmente l’IL-1β et en améliorant l’adhésion et la prolifération cellulaires.

Une autre conséquence des œstrogènes dans l’endométriose est leur capacité à affecter les fibres nerveuses périphériques directement ou indirectement par la régulation à la hausse de divers facteurs de croissance, y compris les facteurs de croissance nerveuse (NGF), contribuant à la douleur nociceptive.

Trois facteurs clés dérégulent la disponibilité des œstrogènes chez les femmes souffrant d’endométriose : l’expression des enzymes de synthèse des œstrogènes, l’estrobolome et le métabolome.
1. L’expression des enzymzes de synthèse des oestrogènes. Dans l’endométriose, l’estradiol est rendu disponible par les hormones systémiques et localement dans l’environnement péritonéal par l’activité de l’aromatase et de la protéine régulatrice aiguë stéroïdogène (StAR). L’aromatase est une enzyme qui convertit les androgènes en œstrogènes, et StAR est une protéine de transport qui régule le transfert du cholestérol dans les mitochondries nécessaires à la stéroïdogenèse. L’expression régulée à la hausse de ceux-ci dans les lésions d’endométriose contribue à la disponibilité accrue d’œstrogènes et entraîne la maladie. En revanche, le tissu endométrial normal est dépourvu de ces enzymes et est incapable de synthétiser les œstrogènes.

2. L’estrobolome une collection de gènes du microbiome intestinal est impliqué dans le métabolisme des œstrogènes. L’activité de l’estrobolome module la quantité d’œstrogène en excès qui est expulsée ou réabsorbée dans le corps. Lorsque cette activité est altérée, généralement en raison de déséquilibres dans le microbiome intestinal, l’excès d’œstrogène peut être retenu dans le corps et se déplacer de l’intestin vers l’environnement endométrial et péritonéal via la circulation. Cela contribue à l’état hyperestrogénique qui entraîne l’endométriose et fournit un mécanisme possible quant à la manière dont la dysbiose du microbiote intestinal peut être impliquée dans la maladie.

3. Le métabolome joue également un rôle dans la régulation des œstrogènes circulants. Le métabolome fait référence aux métabolites totaux dans un environnement donné, en l’occurrence l’intestin. Il est fortement influencé par l’activité microbienne de l’intestin et comprend des métabolites neuroactifs conséquents qui affectent le cerveau et sa signalisation. Ce lien bidirectionnel s’appelle l’axe intestin-cerveau, et ces composés se lient aux récepteurs de l’hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) pour stimuler la production de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), qui stimulent ensuite la production de oestrogène.

2. Le microbiote

2.1. Introduction au Microbiote

Il est bien connu que le microbiote humain, composé de tous les micro-organismes vivant dans et sur le corps, a un impact immense sur notre bien-être. Des fonctions métaboliques aux fonctions immunitaires, ces diverses communautés microbiennes sont vitales pour la santé humaine et les altérations ou déséquilibres du microbiome sont une cause importante de maladie. Le système immunitaire des mammifères a développé des mécanismes complexes de maintien de l’homéostasie avec les micro-organismes résidents pour éviter la rupture de la barrière et garantir que la relation hôte-microbien reste mutualiste.

2.2. Dysbiose

La dysbiose est définie comme un déséquilibre ou une altération du microbiote, qui peut être une combinaison d’augmentation des microbes pathogènes et a des conséquences rimportantes sur la santé.  Il est fortement associé à de nombreuses maladies telles que la maladie inflammatoire de l’intestin, le psoriasis, l’arthrite et le cancer… L’endométriose partage de nombreuses similitudes avec ces maladies,  elle est impactée par les fonctions immunorégulatrices altérées par la dysbiose du microbiote.

2.3. Microbiote intestinal

La flore intestinale est sans doute l’un des microbiomes les plus riches et les plus étudiés, et est connue pour jouer un rôle indispensable dans l’absorption et la synthèse des nutriments, le maintien de l’intégrité des muqueuses, la protection contre les agents pathogènes et la maturation du système immunitaire. Outre sa nécessité dans le maintien de la fonction gastro-intestinale physiologique, il s’est également avéré être un régulateur clé dans de nombreuses conditions inflammatoires et prolifératives. Il affecte entre autre  le métabolisme des œstrogènes et l’homéostasie des cellules souches immunitaires.

Rôle du microbiote intestinal dans la fonction immunitaire de l’hôte

1. Le tractus gastro-intestinal est densément peuplé de structures lymphoïdes organisées abritant des cellules liées au système immunitaire. Il est bien connu que le microbiote intestinal joue un rôle majeur dans le développement de ces structures et dans le développement de la fonction des cellules immunitaires.
2. Le microbiote intestinal façonne également la composition des cellules T muqueuses et la dysbiose peut perturber cet équilibre délicat, déclenchant une inflammation et d’autres maladies.
De plus, les microbes commensaux se disputent les ressources, ce qui limite la colonisation des microbes pathogènes.
3. Les bactéries commensales stimulent également en permanence les récepteurs, entraînant une régulation positive des récepteurs de type Toll (TLR) et par conséquent, une immunosurveillance accrue.
4. Les bactéries contribuent également au développement d’une barrière saine dans l’intestin.
5. Les métabolites sécrétés des microbes résidentiels affectent également les microenvironnements locaux, modifiant le pH ou introduisant des radicaux libres (ROS) par exemple.
Par conséquent, ces interactions complexes peuvent avoir des conséquences cliniques si elles sont défectueuses.

2.4. Microbiote de l’appareil reproducteur féminin

Un microbiote beaucoup moins caractérisé existe dans la cavité utérine. L’appareil reproducteur féminin supérieur, composé de l’utérus, des trompes de Fallope et des ovaires était autrefois considéré comme un environnement stérile. Bien que cette perception ait fondamentalement changé au fil des ans, il n’y a toujours pas de consensus actuel sur le microbiote de l’appareil reproducteur féminin chez les femmes en bonne santé, ni sur son rôle exact dans l’endométriose. Cependant, des preuves solides continuent de s’accumuler à l’appui de cette perception changeante.

3. Preuve d’un lien complexe entre le microbiote et l’endométriose

Le microbiote de l’intestin et de l’appareil reproducteur féminin pourrait être inextricablement lié à l’apparition et à la progression de l’endométriose. Cette nouvelle perspective sur l’endométriose ouvre la porte à de nombreuses possibilités préventives, diagnostiques et thérapeutiques et constitue un domaine de recherche émergent.

3.1. Les femmes présentant de l’endométriotse présentent des microbiotes altérés

La composition du microbiote vaginal, cervical et intestinal de femmes atteintes d’endométriose de stade III/IV présent un microbiote différent des femmes témoins.
Le microbiote des selles du groupe endométriosique était dominé par Shigella et Escherichia .
Les études à ce jour ont systématiquement trouvé des augmentations des bactéries associées à la vaginose bactérienne et des agents pathogènes opportunistes, et une diminution des Lactobacillus dans l’appareil reproducteur des femmes présentant de l’endométriose.

3.2. L’endométriose induit des altérations du microbiote intestinal

Dans une étude où des souris ont été injectées avec du tissu endométrial intrapéritonéal pour induire l’endométriose, il a été démontré qu’après 42 jours de persistance des lésions d’endométriose, un microbiote intestinal distinct se développe. En d’autres termes, la progression de l’endométriose a pu modifier le microbiote intestinal. Parmi les différences observées, le rapport Firmicutes/Bacteroidetes presque doublé chez les souris endométriotiques était discriminant et concret.

3.3. Le transfert de microbiote fécal induit l’endométriose

Les résultats d’une étude convaincante sur un modèle de souris confirment qu’un microbiote intestinal distinct favorise l’endométriose. Dans cette étude, des souris ont été soumises à une induction chirurgicale de l’endométriose, puis traitées avec des antibiotiques qui ont réduit la taille des lésions. Par la suite, ils ont reçu des transferts de microbiote fécal de souris présentant de l’endométriose, ce qui a restauré la croissance des lésions et l’inflammation associée.

3.4. Les modifications du microbiote intestinal induites par l’alimentation réduisent le risque d’endométriose

Une autre découverte intéressante est que les femmes ayant un apport élevé en acides gras polyinsaturés oméga-3 (AGPI) ont un risque plus faible d’endométriose. Un régime similaire a montré des effets anti-inflammatoires et a supprimé la formation de lésions d’endométriose dans des modèles murins. Il est raisonnable de supposer que cela peut être au moins partiellement attribué à la modification de la flore intestinale induite par l’alimentation. La recherche a montré que les régimes riches en AGPI et les suppléments probiotiques peuvent altérer la flore intestinale et peuvent contribuer à la prévention et au traitement de diverses maladies, notamment l’ostéoporose et l’obésité.

4. Conclusions

La dysbiose dans l’intestin et l’appareil reproducteur féminin perturbe la fonction immunitaire normale, entraînant des réponses inflammatoires en élevant les cytokines pro-inflammatoires, en compromettant l’immunosurveillance et en modifiant les profils des cellules immunitaires. Cette dérégulation immunitaire peut évoluer vers un état chronique d’inflammation, créant un environnement idéal propice à une adhérence et une angiogenèse accrues, ce qui peut entraîner le cercle vicieux de l’apparition et de la progression de l’endométriose. Des études récentes ont démontré à la fois la capacité de l’endométriose à induire des modifications du microbiote et la capacité des antibiotiques à traiter l’endométriose. En général, les microbiotes des femmes présentant de l’endométriose sont associés à une diminution de la dominace des Lactobacillus et l’abondance élevée d’espèces potentiellement pathogènes. La théorie de la contamination bactérienne et l’activation immunitaire, la fonction intestinale altérée par les cytokines, le métabolisme et la signalisation aberrants des œstrogènes, ainsi que l’homéostasie aberrante des progéniteurs et des cellules souches, sont des explications possibles de l’implication de la dysbiose dans cette maladie. Bien que préliminaires, les traitements antibiotiques et probiotiques ont démontré leur efficacité dans le traitement de l’endométriose et l’échantillonnage du microbiote du tractus génital de la femme a réussi à prédire le risque et le stade de la maladie. Des recherches approfondies sont encore nécessaires, notamment pour caractériser le microbiote « central » et élucider les mécanismes de la relation microbiote-endométriose.

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